الاستخدام الموضعي للإستراديول الاستطبابات، الآثار والجرعة الآمنة

الإستراديول

تُعد مرحلة انقطاع الطمث من المراحل الطبيعية التي تمر بها المرأة في حياتها، وعادةً ما تكون في عمر الـ 45 و الـ 55 عامًا، وقد تتعرض المرأة لانقطاع الطمث في مرحلة مبكرة من عمرها نتيجة إزالة المبيضين جراحيًا كحالة استئصال الرحم الكلي، ولعلَّ من أهم ما قد يحدث في جسم المرأة نتيجة انقطاع الطمث لديها هو قلة إنتاج هرمون الإستروجين، عمّا كانت عليه قبل انقطاع الطمث،^[١] وعليه قد تتم الاستعانة بأدوية العلاج الهرموني لتعويض نقص الإستروجين الحاصل بالجسم، ومن هذهِ الأدوية الإستراديول Estradiol الذي يُعد شكلًا من أشكال الإستروجين؛ ذلك الهرمون الجنسي الأنثوي الذي يعمل على تنظيم العديد من العمليات في الجسم، يتوفر الإستراديول بعدة أشكال دوائية كالأقراص المُتناولة عن طريق الفم، الجل الموضعي، الرقعات، الكريم المهبلي، والحقن، في هذا المقال سيتم شرح كل ما يتعلق بدواء الإستراديول من حيث آلية عملهِ، استطباباتهِ، الآثار الجانبية لاستخداماتهِ، والجرعة الآمنة لاستخدامهِ.^[٢]

آلية عمل الإستراديول

يتواجد هرمون الإستروجين في الجسم في كل من الرحم، المبيض، أنسجة الثدي، الجلد، البروستاتا، العظام، الدهون والأنسجة الدماغية، ويُعد المصدر الرئيس لهرمون الإستروجين عند النِّساء البالغات في فترة الإنجاب هو جُريب المبيض، الذي يفرز ما يتراوح بين 70 إلى 500 ميكروغرام من الإستراديول يوميًا، وعند انقطاع الطمث، يتم إنتاج هرمون الإستروجين من خلال عملية تحويل الأندروستينديون -الذي يتم إفرازه من قبل القشرة الكظرية- إلى الإسترون في الأنسجة الطرفية، وعلى الرغم من ذلك فإنَّ تأثير الإستراديول أقوى بكثير من الإسترون في مستقبلات الإستروجين، ومن المهم الإشارة إلى أنَّ ارتفاع تركيز الإسترون عند النِّساء بعد انقطاع الطمث قد يتسبب بالعديد من التأثيرات غير المرغوب فيها.^[٣]

يُسبِّب انقطاع الطمث لدى المرأة العديد من الأعراض المزعجة بالنسبة لها؛ كشعورها بالدفء في الوجه، الرقبة والصدر، الهبات الساخنة التي تُعرف بأنَّها الشعور المفاجئ والشديد بالدفء، الحرارة والتعرق في شتى مناحي جسدها، بالإضافة إلى تعرُّضها لمشاكل النوم، الاكتئاب والتهيُّج، وقد تتعرض بعض النَّساء إلى حالات من مشاكل جفاف المهبل، مما قد يسبِّب لها الانزعاج وعدم الراحة أثناء ممارسة الجنس أو بعده، ومن أجل ذلك يتم إعطاء المرأة هرمون الإستروجين لتقليل أو إزالة هذهِ الأعراض، وتتمثل آلية عمل الإستراديول من خلال إطلاقهِ لهرمون الإستروجين بطريقة محكمة ومستمرة، وبذلك يؤدي عمل المبيضين بإطلاق الإستروجين كما كان في السابق، ومن المهم الإشارة إلى أنَّ الإستراديول لا يمر عبر المعدة والكبد، وعليه يُسمح للمرأة أن تتناول جرعة أقل بكثير من هرمون الإستروجين المطلوبة بالأقراص وهذا من شأنهِ أن يساعد على تقليل الآثار الجانبية.^[١]

استطبابات الإستراديول

تتنوع استخدامات الإستراديول ما بين استخدامه من قبل النساء لتقليل أو إزالة أعراض انقطاع الطمث، استخدامه بعد انقطاع الطمث لمنع حدوث هشاشة العظام، وعلى الرغم من ذلك فإنَّ هناك العديد من الأدوية الفعّالة لمنع حدوث هذهِ الحالة والتي تُعد أكثر أمانًا من أدوية العلاج الهرموني كالإستراديول، ومن جهةٍ أُخرى قد يُستخدم الإستراديول لعلاج أنواع معينة من السرطانات كسرطان البروستاتا وسرطان الثدي في حال الانتشار إلى أجزاء أخرى من الجسم، كما قد يُستخدم من قبل النساء لتعويض النقص الحاصل في هرمون الإستروجين نتيجة لعدم كفايته في الجسم جرَّاء التعرُّض لقصور الغدد التناسلية أو فشل المبيض الأساسي، ^[٤]وفيما يأتي تفصيلًا للاستخدامات العامة والموضعية للإستراديول.

الاستخدام العام للإستراديول

وبالنظر إلى الأشكال الدوائية التي يتوفر بها الإستراديول يتم تصنيف استخداماته إلى استخدامات عامة للأقراص والحقن واستخدامات موضعية للجل الموضعي، الرقعات والكريم المهبلي وعليه فإنَّ من المهم اتباع نصائح الطبيب المعالج أو الصيدلاني عند استخدام الشكل الدوائي من دواء استراديول، وفيما يأتي أبرز الاستخدامات العامة للإستراديول:^[٥]

• علاج الأعراض الحركية المرتبطة بحالة انقطاع الطمث والتي تتفاوت من معتدلة إلى شديدة.
• علاج أعراض ضمور الفرج والمهبل والتي ترتبط بحالة انقطاع الطمث المتراوحة ما بين أعراض متوسطة إلى شديدة، ومن المهم الإِشارة إلى ضرورة الانتباه عند استخدام المنتجات المهبلية الموضوعية في علاج هذهِ الحالة.
• علاج حالة قصور الغدد التناسلية التي تعود بسببها إلى فشل المبيض الأساسي أو الإخصاء.
• علاج سرطان الثدي عند النِّساء والرجال ممن يعانون من انتشار السرطان في أجزاء أخرى من الجسم، ومن المهم الإِشارة إلى أنَّ العلاج في هذهِ الحالة يكون علاج تخفيفي وليسَ علاج لمرض السرطان لدى المريض.
• علاج سرطان البروستاتا المتقدم والمعتمد على الأندروجين، ومن المهم الإشارة إلى أنَّ العلاج يكون تخفيفي وليس علاجًا لمرض السرطان بشكلٍ تام.
• الوقاية من مرض هشاشة العظام، حيثُ يتم وصف الإستراديول للنِّساء بعد انقطاع الطمث للوقاية من التعرُّض لهشاشة العظام ولكن من المهم الأخذ بعين الاعتبار إلى أنَّ الإستراديول قد لا يكون مناسبًا للنساء المُعرضات لخطر كبير للإصابة بهشاشة العظام خاصة ممن لا يناسبهنّ استخدام الأدوية المحتوية على هرمون الإستروجين، وعليه يُفضل استخدام الخيارات الأخرى من أدوية الوقاية من هشاشة العظام والتي تُعد أكثر أمانًا من الأدوية المحتوية على هرمون الإستروجين.

وعلى الرغم من الاستخدامات المتعددة للإستراديول إلَّا أنَّه يُمنع استخدامه من قبل المرأة الحامل بأيِّ حالٍ من الأحوال،^[٦] ولاحتمالية تسبُّبه بأضرار للجنين كالتشوهات الخلقية، وعليه من الضروري تنبيه المرأة إلى التأكد من عدم حملها قبل استخدام الإستراديول، وفي حال معرفة المرأة بحملها أو في حال شكِّها بحالة الحمل أثناء استخدام الإستراديول عليها مراجعة الطبيب على الفور، ونظرًا لانتقال الإستراديول عبر حليب الثدي، يُنصح بعدم استخدامه من قبل الأم المرضع، كما يُفضَّل استشارة الطبيب حول الرضاعة الطبيعية قبل استخدام هذا الدواء.^[٧]

الاستخدام الموضعي للإستراديول

تعزِّز الأشكال الدوائية للإستراديول من استخداماتهِ الموضعية حيثُ يساعد توفره على شكل الرقع، الجل، والرذاذ من امتصاص هرمون الإستروجين منها عن طريق الجلد إلى الجسم، ومن المهم الإِشارة إلى أنَّ هذهِ الأشكال الدوائية لا تُصرف إلى بوصفة طبيّة، أمَّا عن الاستخدامات الموضعية للإستراديول فتتنوع بين علاج الهبات الساخنة التي تتراوح ما بين هبات متوسطة إلى شديدة، بالإضافة إلى علاج الأعراض الأخرى التي تترافق مع حالة انقطاع الطمث لدى النِّساء، ومن جهةٍ أخرى فقد يُستخدم الإِستراديول لتعويض الكميات المنخفضة من هرمون الإستروجين في الجسم، كما قد يتم استخدامه لعلاج التغيّرات الحاصلة في المهبل كجفاف، حرقان وحكة المهبل، التي يسبِّبها انخفاض مستويات هرمون الإستروجين في الجسم أو انقطاع الطمث، ومن المهم الإشارة إلى أنَّ استخدام الإستراديول لا يقتصر على الحالات التي تنتج عن انقطاع الطمث عند النِّساء، إنِّما قد يتم استخدامه أيضًا لعلاج حالات معينة لا ينتج فيها المبيض كميات كافية من هرمون الإستروجين بشكلٍ طبيعيّ، قبل انقطاع الطمث أي في عمرٍ مبكر من حياة المرأة.^[٧]

ومن جهةٍ أُخرى يفيد الإستراديول بعلاج التهاب المهبل الضموري الذي يرافق انقطاع الطمث عند النِّساء، والناتج عن انخفاض مستوى هرمون الإستروجين لديهنّ، والذي يؤدي إلى ترقّق وضمور الخلايا المبطنة لمنطقة المهبل والإحليل، ونتيجةً لذلك تشعر المريضة بعدة أعراض كالجفاف المهبلي، الحكة والألم أثناء الجماع، بالإضافة إلى زيادة خطر الإصابة بالالتهابات المهبلية والبولية، ومن الجدير بالذكر أنَّ أهمية تناول الإستراديول أو بصيغة أخرى الإستروجين بأيِّ شكلٍ كان على استعادة الخلايا المخاطية في منطقة المهبل وبالتالي التخفيف من التهاب المهبل الضموري،^[٨] ومن الجدير بالذكر ضرورة تنبيه المريضة عند استخدام الإستراديول حيثُ يمنع استخدامه موضعيًا في حال كان لديها؛ نزيفًا مهبليًا لم يسبق لها تشخيصه، أمراض الكبد، اضطراب النزيف، وفي حال كانت ستخضع لعملية جراحية كبيرة، تعرُّضها لسكتة دماغية، نوبة قلبية، جلطة دموية أو سرطان الثدي، الرحم، عنق الرحم أو المهبل من قبل.^[٩]

آثار استخدام الإستراديول

وكأيِّ دواءٍ آخر، قد يتسبَّب الإستراديول بعدة آثار جانبية، بعضها يكون جاد ويستدعي استشارة الطبيب والبعض الآخر يمكن تداركه، ومن المهم الإِشارة إلى أنَّ بعض الآثار الجانبية قد تحتاج إلى علاج وعليه من المهم العلم بالآثار الجانبية التي يتسبَّب بها الإستراديول لكي لا يقع المريض في دائرة القلق جرَّاء ما قد يصيبه على أثر تناول الإستراديول، مع العلم بأنَّ قائمة الآثار الجانبية التالي ذكرها وإن طالت فإنَّها قد لا تواجه بعض المرضى، ولكن من المهم تنبيه المريض في حال مواجهتهِ لآثار جانبية خطيرة بضرورة إعلام الطبيب المعالج، طلب العناية الطبية الفورية، أو الذهاب إلى أقرب مستشفى،^[٢] وفيما يأتي أبرز الآثار الجانبية للإستراديول:

أعراض وعلامات الحساسية

وعلى الرغم من أنَّ الأعراض التالي ذكرها قد تكون عادية لدى الكثير من المرضى، أو بمعنى آخر يمكن تداركها إلَّا أنَّه من المهم استشارة الطبيب حولها خاصة في حال استمرت لمدة طويلة، وكما ذكر سابقًا فقد تستدعي بعض الآثار إلى علاج لتجنُّب حدوث المضاعفات؛ وفيما يأتي أبرز أعراض وعلامات الحساسية التي تُصنف ضمن آثار الإستراديول:^[١]

• الشعور بالحكة أو الإصابة بالشرى على الجلد.
• الشعور بضيق في التنفس أو حصول اضطراب في التنفس.
• سعال أو أزيز.
• دوار خفيف.
• الدوخة.
• الطفح الجلدي.
• احمرار الجلد.
• حدوث تغيُّرات في مستويات الوعي.
• انخفاض ضغط الدم مع أو بدون حكة خفيفة في الجسم.
• تورُّم في الحلق، الشفاه، اللسان، الجلد والمنطقة المحيطة بالعينين، أو تورُّم أي جزء آخر من الجسم.

أعراض وعلامات جلطات الدم

من المهم الإشارة إلى تنبيه المريض إلى عدم تجاهل أي من الآثار الجانبية التي قد تواجهه بعد تناول الإستراديول فالبعض منها ولو كان عاديًا قد يعطي علامة على الإصابة بحالة خطيرة تستدعي التدخل الطبي الفوري كجلطات الدم، وفيما يأتي أبرز الأعراض والعلامات الدالة على الإصابة بها أثناء استخدام الإِستراديول:^[١]

• الإصابة بالصداع الشديد المفاجئ.
• الشعور بفقدان التنسيق بشكلٍ مفاجئ.
• تشوش الكلام، عدم وضوح الرؤية، وفي حالات أخرى قد يتعرِّض المريض لفقدان الرؤية بشكلٍ مفاجئ.
• الشعور بخدر أو وخز في كل من الذراع أو الساق.
• تورُّم الفخذين وربلة الساق.
• الشعور بألم في الصدر.
• صعوبة في التنفس.
• السعال الدموي.

أعراض وعلامات السكتة الدماغية

أما عن علامات وأعراض السكتة الدماغية التي تندرج تحت الآثار الجانبية الخطيرة والتي يجب تحذير المريض في حال مواجهتها التواصل مع الطبيب على الفور، وطلب العناية الطبية الفورية، أو التوجه إلى أقرب مستشفى لتفادي حدوث المضاعفات، وفيما يأتي تفصيلًا لهذهِ العلامات: ^[١]

• التنميل.
• الانهيار.
• الشعور بالضعف في كل من الذراعين والساقين.
• الإصابة بالصداع.
• الدوخة.
• الارتباك.
• الاضطراب البصري.
• الشعور بصعوبة في البلع.
• الكلام غير الواضح، بالإضافة إلى فقدان القدرة على النطق.
• الشعور بألم في البطن، الذي قد يكون مرافقًا للإصابة بالحمى، فقدان الشهية، القيء والغثيان.

أعراض وعلامات لآثار عامة

من المهم تنبيه المريض إلى أنَّ وصف الطبيب للدواء يكون دائمًا تقديرًا للفائدة المرجوه منه والتي تفوق الآثار الجانبية المحتملة حتى وإن كانت خطيرة في بعض الأحيان، وعليه من الواجب الأخذ بعين الاعتبار عدم التهاون بالآثار الجانبية أيًا كانت واستشارة الطبيب حول الآثار التي تسبب الضيق والانزعاج الشديد للمريض، وفيما يأتي علامات لآثار ردود فعل الجلد على الإستراديول بالإضافة إلى علامات الإصابة بالنوبة القلبية: ^[١]

• الإحمرار.
• التقرُّحات أو ظهور الكتل المؤلمة.
• ظهور مناطق نازفة أو محتبسة للسوائل في الجلد.
• الشعور بآلام في الصدر.
• الدوخة.
• الغثيان.
• الشعور بضيق في التنفس.
• عدم انتظام النبض.
• ظهور الجلد أو العينين باللون الأصفر.
• الشعور بحكة في الجلد.
• ظهور البول بلونٍ داكن.

الجرعة الآمنة للإستراديول

وكأيِّ دواء يجب الالتزام بتعليمات وتوجيهات الطبيب، بحيث لا يتم أخذ جرعة زائدة من الدواء، أو استخدامه لفترة أطول مما أوصى به الطبيب المعالج، وذلك تجنُّبًا للتعرُّض للآثار الجانبية غير المرغوب فيها، ومن جهةٍ أُخرى من المهم عند استخدام الإستراديول الموضعي تطبيقه على الجلد فقط، بحيث عدم وضعه في العينين، الفم، الثدي أو المهبل، وعليه من المهم تنبيه المريض بعدم استخدامه على مناطق الجلد المصابة بالجروح، الخدوش، أو الحروق، وفي حال وضعه على الجلد مصاب بالحالات السابقة غسل الجلد فورًا بالماء،^[٨] ومن الجدير بالذكر أنَّ الجرعة التي سيوصي بها الطبيب ستعتمد على الحالة التي يتم علاجها،^[٧] وفيما يأتي تفصيلًا للجرعة الآمنة من الإستراديول تبعًا للحالة الموصوف من أجلها:^[١٠]

• الجرعة الآمنة للبالغين لعلاج أعراض ما بعد انقطاع الطمث - الحقن: عادة ما يُوصف دواء استراديول سيبيونات estradiol cypionate كحقن، من 1 إلى 5 ملغ في العضل كل 3 إلى 4 أسابيع أو حقن فاليرات استراديول 10 إلى 20 ملغ في العضل كل 4 أسابيع.
• الجرعة الآمنة للبالغين لعلاج أعراض ما بعد انقطاع الطمث - الأقراص الفموية: تُوصف بجرعة 1 إلى 2 ملغ مرة واحدة في اليوم.
• الجرعة الآمنة للبالغين لعلاج أعراض ما بعد انقطاع الطمث - الجل الموضعي: يوصى بوضع طبقة رقيقة تُقدر بمضخة واحدة من الجل مرة واحدة في اليوم.
• الجرعة الآمنة للبالغين لعلاج أعراض ما بعد انقطاع الطمث - الرذاذ الموضعي: يوصى برش رشة واحد من الرذاذ على السطح الداخلي للساعد بالقرب من الكوع، ومن المهم تنبيه المريض إلى ضرورة عدم غسل المنطقة لمدة ساعة على الأقل.
• الجرعة الآمنة للبالغين لعلاج أعراض ما بعد انقطاع الطمث - لصقة الجلد: توصف لصقة واحدة مرة في الأسبوع.
• الجرعة الآمنة للبالغين لعلاج أعراض ما بعد انقطاع الطمث -الكريم المهبلي: يوصى بوضع 10 ميكروغرام داخل المهبل يوميًا لمدة أسبوعين، بعد ذلك يوصي الطبيب بالالتزام بالجرعة مرة واحدة مرتين لمدة أسبوع.
• الجرعة الآمنة للبالغين لعلاج التهاب المهبل الضموري - الحقن: يتم وصف حقن استراديول سيبيونات بجرعة 1 إلى 5 ملغ في العضل كل 3 إلى 4 أسابيع، كما يمكن وصف حقن فاليرات استراديول بجرعة 10 إلى 20 ملغ في العضل كل 4 أسابيع.
• الجرعة الآمنة للبالغين لعلاج التهاب المهبل الضموري - الأقراص الفموية: تتمثل الجرعة الآمنة لعلاج التهاب المهبل الضموري عن طريق الأقراص الفموية بـ 1 إلى 2 ملغ مرة واحدة في اليوم.
• الجرعة الآمنة للبالغين لعلاج التهاب المهبل الضموري - الجل الموضعي: الجرعة الآمنة من الجل الموضعي تتمثل بـ 1.25 غرام من الجل يوضع مرة واحدة في اليوم، ومن المهم تنبيه المريضة لوضع طبقة رقيقة من الجل على الذراع بأكمله من داخله وخارجه؛ ومن الرسغ إلى الكتف.
• الجرعة الآمنة للبالغين لعلاج التهاب المهبل الضموري - لصقة الجلد: تتمثل الجرعة الآمنة من لصقات الجلد بلصقة واحدة توضع أسبوعيًا.
• الجرعة الآمنة للبالغين لعلاج التهاب المهبل الضموري - الكريم المهبلي: تتمثل الجرعة الآمنة من الكريم المهبلي بـ 2-4 غرام توضع داخل المهبل مرة واحدة في اليوم لمدة أسبوعين، وتوصى المريضة بعدها بتقليل الجرعة بمقدار النصف لمدة أسبوعين.
• الجرعة الآمنة للبالغين لعلاج التهاب المهبل الضموري - الأقراص المهبلية: توصف الأقراص المهبلية بجرعة تتمثل بـ 10 ميكروغرام ما يعادل قرص 1 يتم وضعه داخل المهبل مرة واحدة في اليوم لمدة أسبوعين، وعند انتهاء مدة الأسبوعين توصى المريضة بوضع قرص واحد مرتين أسبوعيًا.
• الجرعة الآمنة للبالغين لعلاج التهاب المهبل الضموري - الحلقة المهبلية: وتتمثل الجرعة الآمنة منها بـ 0.05 ملغ لكل حلقة يومية حيثُ يتم تغييرها كل 90 يومٍ.
• الجرعة الآمنة لعلاج حالة نقص الإستروجين: توصف حقن استراديول سيبيونات وتتمثل جرعتها بـ1.5 إلى 2 ملغ في العضل كل 4 أسابيع، كما قد توصف الأقراص الفموية لعلاج نقص الإستروجين بجرعة تتمثل بـ 1 إلى 2 ملغ مرة واحدة في اليوم، أما عن لصقات الجلد فتوصف كلصقة واحدة توضع أسبوعيًا.
• الجرعة الآمنة لعلاج قصور الغدد التناسلية بسبب فشل المبيض الأساسي: يُوصى بتناول الأقراص فموية من الإستراديول بجرعة تتمثل بـ 1 إلى 2 ملغ مرة واحدة في اليوم، حقن فاليرات استراديول وتتمثل الجرعة الآمنة بـ10 إلى 20 ملغ في العضل كل 4 أسابيع، أما عن لصقات الجلد فيوصى بلصقة واحدة توضع أسبوعيًا.
• الجرعة الآمنة لحالة استئصال المبيض: تتمثل جرعة حالة استئصال المبيض كالآتي؛ أقراص فموية 1 إلى 2 ملغ مرة واحدة في اليوم، حقن فاليرات استراديول 10 إلى 20 مجم في العضل كل 4 أسابيع، لصقات الجلد؛ لصقة توضع مرة في الأسبوع.
• الجرعة الآمنة التلطيفية لمرض سرطان الثدي: تتمثل الجرعة الآمنة كالآتي؛ أقراص فموية؛ ١٠ ملغ، ثلاث مرات يوميًا، لمدة لا تقل عن ٣ أشهر.
• الجرعة الآمنة للتلطيف من سرطان البروستاتا: تتمثل الجرعة الآمنة المستخدمة للتخفيف من أعراض سرطان البروستاتا كالآتي؛ أقراص فموية 1-2 ملغ 3 مرات في اليوم، أما حقن فاليرات استراديول فالجرعة الآمنة لها هي 30 ملغ أو أكثر في العضل كل أسبوع إلى أسبوعين، ومن المهم الإشارة إلى أنَّ هذهِ الجرعة تكون للتخفيف من الأعراض.
• جرعة الكبار المعتادة لهشاشة العظام: يوصى بوضع لصقة على الجلد مرة واحدة أسبوعيًا، أما الأقراص الفموية لم تُحدد أدنى جرعة فعَّالة لها، ونظرًا لدواعي استخدام الإستراديول للوقاية من هشاشة العظام بعد انقطاع الطمث، فيُنصح باستخدامه فقط في الحالات التي لا ينفع معها استخدام الأدوية غير المحتوية على الإستروجين والمعرّضة لخطر الإصابة بهشاشة العظام.

المراجع

1. ^ ^{أ ب ت ث ج ح} "Estradot", www.news-medical.net, Retrieved 11-06-2020. Edited.
2. ^ ^{أ ب} "Estradiol ", www.drugs.com, Retrieved 11-06-2020. Edited.
3. ↑ "Estradiol", www.drugbank.ca, Retrieved 11-06-2020. Edited.
4. ↑ "Estradiol", www.webmd.com, Retrieved 11-06-2020. Edited.
5. ↑ "ESTRACE", www.rxlist.com, Retrieved 11-06-2020. Edited.
6. ↑ "estradiol (oral)", www.uofmhealth.org, Retrieved 11-06-2020. Edited.
7. ^ ^{أ ب ت} "What Is Estradiol (Estrace)?", www.everydayhealth.com, Retrieved 11-06-2020. Edited.
8. ^ ^{أ ب} "Estradiol (Transdermal Route)", www.mayoclinic.org, Retrieved 11-06-2020. Edited.
9. ↑ "By the way, doctor: Is vaginal estrogen safe?", www.health.harvard.edu, Retrieved 11-06-2020. Edited.
10. ↑ "Estradiol Dosage", www.drugs.com, Retrieved 11-06-2020. Edited.